Cancer
En 2000, Douglas Hanahan et Robert Weinberg ont publié l'article "The hallmarks of cancer", conceptualisant six règles fondamentales qui orchestrent la transformation en plusieurs étapes des cellules normales en cellules malignes. Plus de 20 ans plus tard, dans la troisième mise à jour intitulée "Les caractéristiques du cancer : nouvelles dimensions", ces six caractéristiques initiales ont été portées à 14. Ces caractéristiques décrivent un ensemble de critères qui expliquent comment des cellules normales peuvent se transformer en tumeurs malignes en identifiant des caractéristiques spécifiques et en décrivant la manière dont elles interagissent les unes avec les autres. Ces caractéristiques comprennent une signalisation proliférative soutenue, l'évasion des suppresseurs de croissance, la résistance à la mort cellulaire, un potentiel de réplication illimité, l'angiogenèse et l'instabilité génomique. Ensemble, ces caractéristiques permettent aux cellules cancéreuses d'échapper aux contrôles normaux qui régulent la croissance et la division cellulaires, ce qui leur permet de continuer à se diviser et à proliférer, formant une tumeur qui peut envahir les tissus voisins et se propager à d'autres parties du corps. Vous trouverez ci-dessous un bref résumé des caractéristiques respectives ainsi que des ressources connexes (par exemple des illustrations de voies) et des outils de recherche (par exemple des anticorps, des kits ELISA, des protéines recombinantes).
Fig. 1 : Caractéristiques du cancer selon Hanahan et Weinberg. Cliquez sur une caractéristique pour plus d'informations.
- Maintien de la signalisation proliférative
- ESuppresseurs de croissance
- Résister à la mort cellulaire
- Un potentiel de reproduction illimité
- Cellules sénescentes
- Dérégulation du métabolisme cellulaire
- Éviter la destruction immunitaire
- Angiogenèse soutenue
- Activation de l'invasion et des métastases
- Débloquer la plasticité phénotypique
- Reprogrammation épigénétique non-mutionnelle
- Instabilité et mutation du génome
- Microbiomes polymorphes
- Inflammation favorisant les tumeurs
Hallmarks of Cancer:
Caractéristiques émergentes ::
Maintien de la signalisation proliférative
La caractéristique la plus fondamentale des cellules cancéreuses est leur capacité à maintenir une prolifération chronique. Il s'agit de la capacité des cellules cancéreuses à activer les voies de signalisation qui favorisent la croissance et la division des cellules. Normalement, ces voies sont étroitement régulées, mais dans les cellules cancéreuses, elles sont constamment activées, ce qui permet aux cellules de continuer à se diviser et à proliférer même en l'absence de signaux de croissance normaux. Ce phénomène peut résulter de mutations dans les gènes qui codent pour les protéines impliquées dans ces voies de signalisation, ce qui entraîne l'activation de molécules de signalisation en aval qui favorisent la croissance cellulaire.
Éviter les suppresseurs de croissance
La capacité d'échapper à la suppression de la croissance est une caractéristique très complémentaire du maintien de la signalisation proliférative dans les cellules cancéreuses. Les gènes suppresseurs de croissance ont normalement pour fonction d'inhiber la croissance et la division cellulaires. On a découvert plusieurs gènes codant pour des protéines suppressives de tumeurs qui agissent de diverses manières pour inhiber la croissance et la prolifération cellulaires. La protéine du rétinoblastome (RB) ou le suppresseur de tumeur humain p53 en sont des exemples marquants. Le facteur de transcription régule l'expression des gènes impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire, l'induction de l'apoptose ou la réparation de l'ADN après des dommages à l'ADN. Dans les cellules cancéreuses, ces gènes sont souvent inactivés, soit par des mutations qui désactivent leur fonction, soit par des mécanismes qui empêchent leur expression. Les mutations de la signalisation Notch, par exemple, activent des programmes d'expression génétique qui favorisent la croissance cellulaire et les cancers humains. Les mutations de Notch1, Notch2 et Notch3 sont étroitement liées à la leucémie lymphoblastique et au carcinome mammaire. Cela permet aux cellules cancéreuses d'éviter les contraintes normales de la croissance et de la division cellulaires, ce qui leur permet de continuer à proliférer sans contrôle.
Résister à la mort cellulaire
En plus d'échapper aux suppresseurs de croissance, les cellules cancéreuses présentent également un degré élevé de résistance à la mort cellulaire. Normalement, les cellules subissent une mort cellulaire programmée, ou apoptose, lorsqu'elles sont endommagées ou devenues inutiles. Les cellules cancéreuses peuvent modifier les mécanismes qui détectent les dommages ou les irrégularités, empêchant ainsi une signalisation correcte et l'activation de l'apoptose. Les cellules cancéreuses peuvent également introduire des défauts dans la signalisation en aval elle-même, ou dans les protéines impliquées, ce qui empêcherait également une apoptose correcte. Cela peut résulter de mutations dans les gènes qui régulent la voie apoptotique, ou de l'activation de voies de signalisation qui favorisent la survie des cellules.
Inflammation favorisant les tumeurs
L'inflammation prédispose au développement du cancer et favorise toutes les étapes de la tumorigenèse. Les voies évoluées pour assurer la médiation de l'immunité contre l'infection et promouvoir l'homéostasie des tissus sont usurpées par les tumeurs à leur profit. Les cellules cancéreuses ainsi que les cellules stromales et inflammatoires environnantes forment un microenvironnement tumoral inflammatoire. En outre, l'inflammation induit la libération de facteurs de croissance qui favorisent la croissance de la tumeur.
Les réponses inflammatoires initiales peuvent être induites par plusieurs mécanismes. Les microbes cancérigènes, les polluants environnementaux et l'inflammation de bas grade associée à l'obésité, ainsi que la détérioration de la barrière épithéliale associée aux micro-organismes commensaux en sont des exemples. La chronologie de l'inflammation associée au cancer est également variable. Les causes et stimuli pertinents sont l'auto-immunité, l'infection ou les cellules malignes. L'inflammation peut même être déclenchée par la thérapie anticancéreuse elle-même.
Le microenvironnement tumoral (TME)
La TME est l'environnement autour d'une tumeur, y compris les vaisseaux sanguins environnants, les cellules immunitaires, les fibroblastes, les molécules de signalisation et la matrice extracellulaire (ECM). La tumeur et le microenvironnement qui l'entoure sont étroitement liés et interagissent en permanence. Les tumeurs peuvent influencer le microenvironnement en libérant des signaux extracellulaires, en favorisant l'angiogenèse tumorale et en induisant une tolérance immunitaire périphérique, tandis que les cellules immunitaires du microenvironnement peuvent affecter la croissance et l'évolution des cellules cancéreuses.
Potentiel réplicatif illimité
Le potentiel de réplication illimitée est un autre aspect clé du développement des tumeurs, qui est également reconnu comme une caractéristique du cancer. Contrairement aux cellules du corps humain, les cellules cancéreuses peuvent dépasser la "limite de Hayflick" et se diviser indéfiniment, sans subir le processus normal de vieillissement cellulaire. Normalement, les cellules qui entrent dans l'état de sénescence, ou de mort cellulaire, cessent de se répliquer. Cela est principalement dû à l'ADN situé à l'extrémité des chromosomes, connu sous le nom de télomères. L'ADN télomérique se raccourcit à chaque division cellulaire, jusqu'à ce qu'il devienne si court qu'il active la sénescence, c'est-à-dire que la cellule cesse de se diviser. Les cellules cancéreuses contournent cette barrière en manipulant l'enzyme télomérase pour augmenter la longueur des télomères. Elles peuvent ainsi se diviser indéfiniment, sans déclencher la sénescence.
La limite de Hayflick
Dans les cellules mammifères, la limite de Hayflick définit le nombre maximal de divisions cellulaires. Après 60 à 70 divisions, les cellules atteignent un stade de sénescence et la multiplication s'arrête. Cette limite peut être contournée en désactivant leurs protéines suppresseurs de tumeurs RB et P53, ce qui leur permet de continuer à se diviser jusqu'à ce qu'elles atteignent une crise, avec apoptose ou émergence rare d'une cellule immortalisée capable de se diviser sans limite. La plupart des cellules tumorales sont immortalisées. Les télomères diminuent de taille lors de chaque cycle cellulaire. Environ 85% des cancers régulent à la hausse la télomérase pour étendre leurs télomères, tandis que les 15% restants utilisent l'allongement alternatif des télomères.
Senescent Cells
La sénescence cellulaire est une forme d'arrêt de la croissance cellulaire généralement irréversible, et elle est considérée comme un mécanisme protecteur ayant évolué pour maintenir l'homéostasie tissulaire. Elle est considérée comme un mécanisme complémentaire à la mort cellulaire programmée, qui sert à désactiver et éventuellement éliminer les cellules malades, dysfonctionnelles ou plus nécessaires. La sénescence peut être induite dans les cellules par diverses conditions, notamment les contraintes du microenvironnement telles que la privation de nutriments et les dommages à l'ADN, ainsi que les dommages aux organites et à l'infrastructure cellulaire, et les déséquilibres dans les réseaux de signalisation cellulaire.
La sénescence cellulaire a longtemps été considérée comme un mécanisme protecteur contre les tumeurs, où les cellules cancéreuses sont incitées à subir la sénescence. La majorité des déclencheurs mentionnés ci-dessus sont associés à la malignité, en particulier les dommages à l'ADN résultant d'une hyperprolifération aberrante, également connue sous le nom de sénescence induite par les oncogènes en raison d'une signalisation hyperactivée. Cependant, de nouvelles publications remettent en question cette relation linéaire. Dans certains contextes, les cellules sénescentes stimulent de différentes manières le développement tumoral et la progression maligne. Le principal mécanisme par lequel les cellules sénescentes favorisent les phénotypes tumoraux est supposé être via les phénotypes sécrétoires associés à la sénescence (SASP).
Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP)
Plusieurs types de stimuli peuvent provoquer la sénescence cellulaire et le SASP. Lorsque l'arrêt irréversible du cycle cellulaire est déclenché par des dommages sévères à l'ADN (c'est-à-dire des télomères dysfonctionnels ou un stress oncogénique), le SASP se produit dans les cellules sénescentes. L'acquisition d'un SASP transforme les fibroblastes sénescentes en cellules proinflammatoires ayant la capacité de favoriser la progression tumorale. Les cellules sénescentes sécrètent des interleukines, des cytokines inflammatoires et des facteurs de croissance qui peuvent affecter les cellules environnantes. La cytokine la plus importante du SASP est l'interleukine-6 (IL-6), une cytokine proinflammatoire pléiotropique. IL-6 a été associée à la sénescence induite par les dommages à l'ADN et le stress oncogénique chez les kératinocytes, les mélanocytes, les monocytes, les fibroblastes et les cellules épithéliales de souris et d'humains. De plus, la sécrétion d'IL-6 semble être directement contrôlée par la signalisation persistante des dommages à l'ADN (ATM et CHK2), indépendamment de la p53. Par l'expression d'IL-6, les cellules sénescentes peuvent affecter directement les cellules voisines.
Déréguler le métabolisme cellulaire
Pour une croissance non entravée, les tumeurs bénéficient non seulement du contrôle dérégulé de la prolifération cellulaire, mais aussi des ajustements correspondants du métabolisme énergétique pour alimenter la croissance et la division cellulaire. Elles ont la capacité de modifier, ou reprogrammer, le métabolisme cellulaire pour soutenir efficacement la prolifération néoplastique. Dans des conditions aérobies, les cellules normales traitent le glucose, d'abord en pyruvate via la glycolyse dans le cytosol et ensuite en dioxyde de carbone dans les mitochondries; dans des conditions anaérobies, la glycolyse est favorisée et relativement peu de pyruvate est envoyé vers les mitochondries consommant de l'oxygène. Otto Heinrich Warburg a été le premier à observer une caractéristique anormale du métabolisme énergétique des cellules cancéreuses.
Warburg Effect
L'effet Warburg décrit le contournement du pyruvate, le produit final de la glycolyse, loin de la phosphorylation oxydative vers la glycolyse aérobie. Dans plusieurs types de cancer humain, les ARN non codants (ARNnc) jouent un rôle crucial. Les ARNnc, y compris les micro-ARN, les ARN longs non codants et les ARN circulaires, peuvent tous affecter les enzymes métaboliques et les facteurs de transcription pour promouvoir la glycolyse et moduler le métabolisme du glucose afin d'améliorer la progression des tumeurs. En particulier, la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et les voies de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) sont associées à des altérations des ARNnc.
AMPK mTOR PI3K alpha PI3K beta AKTÉviter la destruction immunitaire
Certaines cellules cancéreuses adaptent des mécanismes pour échapper à la fois à la surveillance immunitaire et à l'attaque par le système immunitaire de l'hôte. Une façon dont les cellules font cela est en détournant les mécanismes normaux de contrôle des points de contrôle immunitaire. Les points de contrôle immunitaires font référence aux mécanismes de contrôle intégrés du système immunitaire qui maintiennent la tolérance de soi et aident à éviter les dommages collatéraux lors d'une réponse immunitaire physiologique. Les lymphocytes T spécifiques aux tumeurs doivent discriminer entre la destruction de la cellule tumorale et la survie de la cellule cible. Ce qui est important pour la discrimination, ce sont les protéines à la fois sur le lymphocyte T et sur la cellule cible. Les cellules tumorales expriment des molécules pour induire l'apoptose ou pour inhiber les lymphocytes T, par exemple, PD-L1 à la surface des cellules tumorales entraîne la suppression des lymphocytes T. FasL, en revanche, peut induire l'apoptose des lymphocytes T. Certaines cellules cancéreuses essaient également de développer une résistance contre les éventuelles cellules T cytotoxiques CD8+ qui sont un élément fondamental de l'immunité anti-tumorale. Elles diminuent leur expression de MHC I et évitent d'être détectées par les cellules T cytotoxiques. La perturbation des molécules du pathway de signalisation apoptotique conduit également à une évasion immunitaire réussie par la tumeur. La caspase 8, le Bcl-2 ou l'IAP sont des cibles clés, entre autres.
Sustained Angiogenesis
Une tumeur en expansion a un besoin accru de nutriments pour soutenir sa croissance et sa propagation. La tumeur nécessite de nouveaux vaisseaux sanguins pour fournir suffisamment d'oxygène aux cellules cancéreuses. Pour ce faire, les cellules cancéreuses acquièrent la capacité de subir l'angiogenèse, le processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Les cellules cancéreuses orchestrent la production de nouveaux vaisseaux sanguins en libérant des molécules de signalisation qui activent "l'interrupteur angiogénique". En exploitant cet interrupteur, les cellules non cancéreuses présentes dans la tumeur sont stimulées pour former des vaisseaux sanguins.
Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs)
La famille des TIMP comprend des membres (TIMP 1-4). Ils sont capables d'inhiber les métalloprotéinases de matrice (MMP) en formant des associations serrées et non covalentes avec le site actif des MMP. Les MMP jouent un grand rôle dans la prolifération des tumeurs, elles facilitent l'invasion cellulaire tumorale et les métastases par au moins trois mécanismes distincts. Premièrement, l'action des protéinases élimine les barrières physiques à l'invasion en dégradant les macromolécules de la matrice extracellulaire (ECM) telles que les collagènes, les laminines et les protéoglycanes. Deuxièmement, les MMP ont la capacité de moduler l'adhésion cellulaire, cruciale pour le déplacement cellulaire à travers la matrice extracellulaire. Le rapport MMP-2/TIMP-2 impacte significativement la variation du phénotype adhésif des cellules tumorales. Enfin, les MMP, en particulier les MMP-2, MMP-9 et MMP-14, favorisent les métastases, elles soutiennent la dégradation des membranes basales et l'établissement de vaisseaux sanguins tumorigéniques. La laminine-alpha-5 induit l'expression de MMP-9 et soutient ainsi la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT).
Activation de l'invasion et de la métastase
La capacité à envahir les tissus voisins est ce qui détermine si la tumeur est bénigne ou maligne, et cela rend le cancer une menace mortelle. La métastase permet leur dissémination dans tout le corps et complique considérablement le traitement. Les cellules cancéreuses doivent subir une multitude de changements pour acquérir la capacité de métastaser. La cascade métastatique représente un processus en plusieurs étapes qui comprend l'invasion locale des cellules tumorales, l'invasion des vaisseaux sanguins suivie de la sortie des cellules carcinomateuses de la circulation et la colonisation dans le nouveau tissu. À un stade précoce de la dissémination réussie des cellules cancéreuses, le cancer primaire s'adapte au site secondaire de colonisation tumorale impliquant la communication croisée entre la tumeur et le stroma.
Epithelial- Mesenchymal Transition
La "Transition Épithéliale-Mésenchymateuse" (EMT), un processus impliqué dans diverses étapes de la morphogenèse embryonnaire et de la cicatrisation des plaies, est utilisée par les cellules carcinomateuses pour acquérir de multiples caractéristiques qui permettent l'invasion et la métastase. Ce programme EMT multifacette peut être activé de manière transitoire ou stable, et à des degrés différents, par les cellules carcinomateuses au cours de l'invasion et de la métastase. La transition est un exemple de la caractéristique permettant la "plasticité phénotypique". Les facteurs de transcription, notamment Snail, Slug, Twist et Zeb1/2, orchestrent l'EMT et les processus migratoires associés pendant l'embryogenèse. Ils sont également exprimés dans diverses combinaisons dans plusieurs types de tumeurs malignes et sont impliqués dans la formation du carcinome et la programmation de l'invasion.
Unlocking Phenotypic Plasticity
Par rapport à la grande quantité de développement et de différenciation qui se produit pendant l'organogenèse, les cellules mammifères sont généralement limitées dans la mesure où elles peuvent se différencier. Cette restriction permet aux cellules de rester organisées et fonctionnelles dans leur tissu respectif. Cependant, dans le cancer, les cellules subissent des changements moléculaires et phénotypiques qui leur permettent d'adopter différentes identités le long d'un spectre phénotypique appelé plasticité cellulaire. Cela comprend la dédifférenciation des états matures aux états de progéniteur, la différenciation bloquée à partir d'états de cellules progénitrices et la transdifférenciation en différentes lignées cellulaires. Les transitions EMT (transition épithéliale-mésenchymateuse) et MET (transition mésenchymateuse-épithéliale) sont des exemples bien caractérisés de programmes régulateurs du développement qui ressemblent à la transdifférenciation. Les changements de phénotype cellulaire sont importants pour la progression du cancer car ces changements peuvent faciliter l'initiation tumorale et la métastase, l'invasion immunitaire, la résistance aux traitements chimiothérapeutiques et de nombreux autres aspects de la progression tumorale.
Instabilité génomique et mutation
L'instabilité génomique et donc la mutabilité imposent aux cellules cancéreuses des altérations génétiques qui favorisent la progression tumorale. Certains génotypes mutants donnent à des sous-clones de cellules un avantage sélectif et leur permettent de se propager et finalement de dominer dans un environnement tissulaire local. La machinerie de réparation du génome chez les mammifères détecte et résout les défauts de l'ADN et veille à ce que les taux de mutation spontanée soient faibles lors de chaque génération cellulaire. Afin d'augmenter le nombre de gènes mutants nécessaires pour orchestrer la tumorigenèse, les cellules cancéreuses essaient d'augmenter les taux de mutation. Une sensibilité accrue aux agents mutagènes et la dégradation de la machinerie de maintenance génomique dans plusieurs composants sont les principaux facteurs qui augmentent la mutabilité. Les défauts dans la machinerie de maintenance de l'ADN, souvent appelés les "gardiens" du génome, sont positivement corrélés avec le développement du cancer chez l'homme. Le soi-disant "gardien du génome", p53, joue un rôle central dans la machinerie aux côtés de la télomérase.
Reprogrammation épigénétique non mutationnelle
Dans la grande image des caractéristiques du cancer, la "reprogrammation épigénétique non mutationnelle" est considérée comme une caractéristique émergente. Il s'agit d'un mode de reprogrammation du génome supplémentaire, apparemment indépendant, qui implique des changements régulés purement épigénétiquement dans l'expression des gènes. Les altérations épigénétiques peuvent être résumées comme des changements dans la modification des gènes et des histones, dans la structure de la chromatine et dans le déclenchement des interrupteurs d'expression génique qui sont maintenus de manière stable dans le temps par des boucles de rétroaction positives et négatives. Elles régulent l'expression des gènes dans les cellules en développement et adultes. Des preuves croissantes soutiennent la proposition selon laquelle des altérations épigénétiques analogues peuvent contribuer à l'acquisition de capacités caractéristiques lors du développement tumoral et de la progression maligne.
La reprogrammation épigénétique non mutationnelle est essentielle pour permettre la capacité caractéristique de plasticité phénotypique mentionnée ci-dessus. La reprogrammation épigénétique entraîne une hétérogénéité transcriptomique dynamique, une caractéristique des cellules cancéreuses peuplant les TMEs (microenvironnements tumoraux) malins. ZEB1, régulateur principal de la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), est un bon exemple de reprogrammation épigénétique non mutationnelle. Il induit l'expression d'une histone méthyltransférase, SETD1B, qui à son tour maintient l'expression de ZEB1 dans une boucle de rétroaction positive qui maintient l'état régulateur de l'EMT (invasif). De même, la surexpression du facteur de transcription SNAIL1 due à des altérations du paysage chromatinien induit la mise en place de l'EMT. Les modificateurs de la chromatine responsables des altérations sont manifestement nécessaires pour maintenir l'état phénotypique.
Microbiote polymorphe
À mesure que les études s'accumulent, il y a de plus en plus de preuves que les écosystèmes créés par les bactéries et les champignons résidents, les microbiomes, ont des effets profonds sur la santé et la maladie. Le microbiome intestinal a été le pionnier de cette nouvelle frontière ; plusieurs tissus et organes ont des microbiomes associés, qui présentent des caractéristiques distinctives en ce qui concerne la dynamique de la population et la diversité des espèces microbiennes et sous-espèces. En ce qui concerne le cancer, il existe des preuves de plus en plus solides que la variabilité polymorphe du microbiome entre les individus d'une population peut influencer le phénotype cancéreux. Les micro-organismes, principalement mais pas exclusivement les bactéries, peuvent être directement cancérogènes, affecter les réponses immunitaires de l'hôte pour favoriser la malignité, et peuvent être des effecteurs clés pour déterminer l'efficacité de la thérapie anticancéreuse. La manipulation du microbiome montre des promesses comme opportunité pour influencer les résultats du cancer.
Les bactéries productrices de butyrate sont un exemple d'espèces bactériennes spécifiques favorisant la tumorigenèse. Des études ont indiqué que les modèles murins ainsi que les patients avec une carcinogenèse du côlon peuplée de bactéries productrices de butyrate développaient plus de tumeurs que les souris ne possédant pas de telles bactéries. La production du métabolite butyrate a des effets physiologiques complexes, notamment l'induction de cellules épithéliales et fibroblastiques sénescentes.
Contenu connexe:
The Hallmarks of Cancer
Presented by: Stefan Pellenz, Ph.D. (Product Manager, antibodies-online)
Hallmarks of Cancer Handbook [PDF]
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Creative mind of antibodies-online with a keen eye for details. Proficient in the field of life-science with a passion for plant biotechnology and clinical study design. Responsible for illustrated and written content at antibodies-online as well as supervision of the antibodies-online scholarship program.
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