Le rôle du récepteur Fc néonatal dans le cancer

Le récepteur Fc néonatal (FcRn) est reconnu depuis longtemps pour son rôle central dans le système immunitaire, en particulier dans le transport de l'immunoglobuline G (IgG) à travers diverses barrières cellulaires. Des recherches récentes ont dévoilé une nouvelle dimension de l'influence du FcRn, en particulier dans le contexte de la croissance du cancer. La thérapie ciblée du cancer a fait des progrès prometteurs ces dernières années, mais l'hétérogénéité des tumeurs, la mutagénèse cellulaire et la résistance aux médicaments restent des défis à relever. Le FcRn peut offrir des approches anti-tumorales ciblées dépendant des niveaux d'expression du FcRn. Cet article met en lumière des publications récentes de Cadena Castaneda et al. et de Rudnik-Jansen et al. entre autres.

Exploitation thérapeutique du récepteur Fc néonatal dans le cancer

Rôle du FcRn dans le recyclage cellulaire

L'albumine sérique humaine (HSA) est la protéine plasmatique prédominante, fonctionnant comme un transporteur naturel de molécules endogènes telles que la bilirubine et les acides gras, grâce à ses nombreux sites de liaison aux ligands. En revanche, l'immunoglobuline G (IgG) représente la classe d'anticorps la plus répandue, constituant environ 10 à 20 % des protéines plasmatiques. Au sein de l'endothélium vasculaire, FcRn joue un rôle crucial dans la préservation des taux sériques d'IgG et d'HSA en orchestrant un processus de recyclage cellulaire et de tri endosomal qui empêche la dégradation de ces ligands dans les lysosomes.

Rôle des FcRn dans l'immunosurveillance

Le FcRn joue également un rôle particulier dans l'immunosurveillance du cancer. Les points de contrôle immunitaire spécifiques de la tumeur ont été présentés de manière croisée et dépendante du FcRn, et la clairance tumorale médiée par les lymphocytes T CD8+ dépend de la présence d'anticorps spécifiques de la tumeur. Dans un modèle murin de cancer colorectal spontané, l'inactivation homozygote du FCGRT a entraîné une augmentation de la progression tumorale et des métastases. Une étude similaire révèle que les cellules dentritiques dépourvues de FCGRT ont une capacité moindre à produire de l'IL-12. Par conséquent, les cellules T CD8+ infiltrantes sont moins efficaces et présentent une réponse réduite lorsqu'elles sont stimulées par CD3 et CD28. En résumé, la régulation à la baisse du FcRn dans les cellules immunitaires peut entraîner des réponses immunitaires défectueuses.

Le FcRn comme marqueur du cancer

Le FcRn pourrait servir de bio marqueur pour les cellules cancéreuses. Des études ont indiqué que le FcRn n'est pas seulement exprimé par les cellules immunitaires, mais aussi par les cellules cancéreuses elles-mêmes. Le récepteur est exprimé à la surface des cellules et peut être marqué à l'aide d'anticorps. La coloration conjointe du FcRn et de la cytokératine dans les biopsies peropératoires pourrait être une solution possible pour aider à détecter et à éliminer les micrométastases difficiles à trouver.

En outre, la dysrégulation de FcRn dans les cellules cancéreuses peut influencer le microenvironnement tumoral et les stratégies d'évasion immunitaire. Des niveaux élevés d'expression de FcRn ont été corrélés à des phénotypes tumoraux agressifs et à un pronostic plus défavorable dans certains cancers, tels que le cancer du poumon et le cancer colorectal, ce qui souligne son importance en tant que biomarqueur potentiel pour le diagnostic et le pronostic du cancer.

Dysrégulation du FcRn dans la physiopathologie du cancer

La dysrégulation du FcRn a été décrite dans plusieurs types de cancer. La dérégulation pourrait être associée à une augmentation de la croissance tumorale et des métastases. L'expression de la FcRn a été altérée en particulier dans les cancers du sein, de la prostate et du poumon. Comme décrit ci-dessus, FcRn est vital pour la récupération de l'albumine dans les cellules normales. L'absence de FcRn induit une pinozytose ; l'albumine est catabolisée au lieu d'être recyclée (2b). L'albumine sert alors de carburant pour la croissance de la tumeur afin de maintenir ses besoins métaboliques élevés. Les mutations oncogènes du gène RAS sont fréquentes dans les tumeurs humaines, le gène KRAS étant l'isoforme mutée prédominante dans la PDAC. Le knockdown de FcRn dans les lignées cellulaires tumorales avec une expression détectable de FcRn a entraîné une augmentation des niveaux intracellulaires de HSA, et inversement, des niveaux accrus de FcRn ont entraîné une diminution des niveaux intracellulaires de HSA.

Paradoxalement, il semble que la surexpression de FcRn augmente également la croissance tumorale (1a). L'albumine joue à nouveau un rôle important, mais cette fois-ci indirectement en tant que cargaison de nutriments. Elle importe des substrats importants tels que les acides gras et la thyroxine, qui sont vitaux pour la croissance tumorale.

Implications thérapeutiques

La reconnaissance du rôle de FcRn dans la croissance du cancer ouvre des possibilités passionnantes d'interventions thérapeutiques. Le ciblage de l'expression ou de la fonction du FcRn pourrait perturber l'équilibre complexe qui favorise la survie et la prolifération des cellules cancéreuses. Cependant, une diminution de l'expression de ce récepteur est corrélée à un affaiblissement de l'immunosurveillance, tandis qu'un dérèglement de FcRn dans les cellules cancéreuses favorise la croissance de la tumeur. En conséquence, en fonction de ce dérèglement, les conjugués médicamenteux à base d'albumine sont prometteurs pour le traitement des tumeurs qui présentent une activité aberrante du FcRn.

FcRn Protéine

Dans les environnements où l'expression du FcRn est régulée à la hausse, le conjugué médicamenteux bénéficie d'une absorption plus importante ; dans les environnements régulés à la baisse des cellules cancéreuses mutées par le KRAS, la macropinocytose peut être exploitée et augmente la sensibilité aux conjugués anticorps-médicament ou à la conception de médicaments à base d'albumine. La prolongation de la demi-vie médiée par l'engagement du FcRn augmente probablement le processus d'accumulation tumorale passive des médicaments endogènes se liant aux HSA et des médicaments conjugués aux HSA. Des médicaments cytotoxiques modifiés par une chaîne latérale maléimide ont été conçus pour se lier au pool de HSA endogène afin d'améliorer l'accumulation tumorale.

Les anticorps monoclonaux de grande taille qui s'engagent avec les récepteurs FcRn et les récepteurs des cellules cancéreuses offrent une thérapie ciblée à longue durée d'action. Les conjugués anticorps-médicament combinant la spécificité des AcM avec un médicament cytotoxique offrent une puissance accrue. L'activation des cellules effectrices dépendantes des AcM repose sur la liaison du Fc au récepteur Fc-gamma (FcγR), ce qui entraîne une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps et une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.

Julian Pampel, BSc

Content Manager at antibodies-online.com

Creative mind of antibodies-online with a keen eye for details. Proficient in the field of life-science with a passion for plant biotechnology and clinical study design. Responsible for illustrated and written content at antibodies-online as well as supervision of the antibodies-online scholarship program.

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