Amyotrophic Lateral Sclerosis

Elle a été décrite pour la première fois en 1869 par le neurologue français Jean-Martin Charcot (maladie de Charcot) et est devenue célèbre à la fin des années 1930 lorsque le joueur de baseball Lou Gehrig a été diagnostiqué comme étant atteint de cette maladie (maladie de Lou Gehrig).

La plupart des cas de SLA sont sporadiques (SALS), mais 5 à 10 % des cas sont des SLA familiales (FALS) avec une cause génétique sous-jacente. Les symptômes apparaissent généralement vers 60 ans pour la SLA et vers 50 ans pour la SLA familiale. Le SALS et le FALS sont tous deux causés par une dégénérescence progressive des motoneurones corticaux et spinaux, entraînant une paralysie et, à terme, une insuffisance respiratoire en raison de l'affaiblissement des muscles. Des mutations dans de nombreux gènes ont été associées à des mécanismes provoquant la dégénérescence neuronale, tels que la dysrégulation de l'ARN, l'altération de l'homéostasie des protéines ou la formation d'agrégats cytoplasmiques. Nombre de ces marques génétiques sont partagées avec la démence frontotemporale (DFT), une maladie étroitement apparentée. Les cellules non neuronales, telles que les astrocytes et la microglie, exacerbent la neurodégénérescence par la sécrétion de médiateurs neurotoxiques et la modulation de l'expression des récepteurs du glutamate. Le dysfonctionnement des oligodendrocytes et des cellules de Schwann provoque des lésions de la myéline.

Outre la prédisposition génétique, on pense que des facteurs environnementaux contribuent au développement de la SLA, étant donné que la maladie se manifeste généralement à l'âge adulte. Les facteurs de risque présumés sont, entre autres, le tabagisme, les traumatismes crâniens, la propension à faire du sport et les produits chimiques neurotoxiques, par exemple la b-N-méthylamino-L-alanine (BMMA).

A ce jour, il n'existe pas de traitement efficace de la SLA. Jusqu'à présent, il n'existe pas de traitement efficace de la SLA. Les principales options sont le traitement neuroprotecteur, le traitement symptomatique et de soutien, ainsi que certaines thérapies de modification de la maladie qui n'ont pas encore fait leurs preuves, telles que la transplantation de cellules souches et la thérapie génique.

Cibles importantes liées à la sclérose latérale amyotrophique

Plus de 140 gènes ont été identifiés comme étant à l'origine de la SLA, comme étant associés à la SLA ou comme influençant la progression de la maladie :

C9ORF72

C9ORF72 est une protéine abondante dans les neurones qui fait partie du complexe protéique C9ORF7-SMCR. On pense qu'elle a une activité de facteur d'échange de nucléotides guaninés, qu'elle régule l'autophagie et qu'elle joue un rôle dans le trafic endosomal. Les mutations du gène C9orf72 sont le plus souvent associées à la SLA (jusqu'à 50 % des cas de FALS et 10 % des cas de SALS).

Trois mécanismes contribueraient à la pathologie de la SLA en fonction des mutations du gène C9ORF72. Premièrement, l'expansion d'une répétition GGGGCC au sein du promoteur de C9orf72 entraîne une diminution de l'expression de la protéine et, par conséquent, une perte de fonction. Deuxièmement, l'accumulation de transcrits d'ARN contenant des répétitions GGGGCC conduit à la formation d'agrégats d'ARN toxiques qui séquestrent encore d'autres protéines liant l'ARN et conduisent à un dérèglement de l'homéostasie protéique et à la formation de granules de stress. Et troisièmement, un gain de fonction toxique lorsque les répétitions hexanucléotidiques GGGGCC sont traduites en protéines contenant des répétitions dipeptidiques (DPR). Ces peptides poly-GA, poly-GP, poly-GR, poly-PA et poly-PR (selon le cadre de lecture) forment des inclusions DPR qui entravent le transport nucléocytoplasmique et peuvent provoquer une neurodégénérescence. Ces mécanismes proposés ne s'excluent pas mutuellement et leurs contributions relatives sont encore à l'étude.

C9ORF72 Anticorps

SOD1

Les études génétiques ont identifié les mutations de la superoxyde dismutase (SOD1) comme la deuxième cause la plus fréquente de FALS avec une proportion de 10 à 20 %.

Les mutations de la superoxyde dismutase (SOD1) ont été identifiées comme la deuxième cause la plus fréquente de FALS avec une proportion de 10 à 20 %.

La SOD1 est une enzyme hautement exprimée, principalement cytosolique, qui catalyse la conversion du superoxyde en peroxyde d'hydrogène et en oxygène. La SOD1 mutante se lie aux mitochondries et compromet la respiration en bloquant l'importation des protéines. Cela provoque un stress oxydatif, un déséquilibre de l'homéostasie cellulaire du Ca2+, la formation d'agrégats intracellulaires et de granules de stress. Ces agrégats conduisent à l'agrégation des neurofilaments et affectent négativement les processus de transport axonal. En fin de compte, la SOD1 mutante peut induire l'apoptose via l'inhibition de Bcl-2.

SOD1 Anticorps

TDP-43

Les mutations de la protéine de liaison TAR-ADN 43 kDa (TDP-43), codée par le gène TARDBP, sont moins fréquentes que la RPD C9ORF72 ou les mutations de la SOD1. Cependant, sa mauvaise localisation dans le cytoplasme est un élément caractéristique dans de nombreux cas de SLA.

La protéine TDP-43, codée par le gène TARDBP, est moins fréquente que les mutations du C9ORF72 DPR ou de la SOD1.

TDP-43 est une protéine nucléaire essentielle se liant à l'ADN et à l'ARN, impliquée dans la régulation de la transcription, la modulation de l'épissage des gènes, le métabolisme de l'ARN et les granules de stress. Dans la SLA familiale et sporadique et dans d'autres maladies neurodégénératives telles que la démence frontotemporale (DFT) ou la maladie d'Alzheimer (MA), les formes mutées de TDP-43 sont un composant majeur des agrégats de protéines ubiquitinées insolubles dans le cytoplasme. Ces agrégats de TDP-43 séquestrent les miARN et les protéines, altérant ainsi l'homéostasie protéique. La dysrégulation des protéines mitochondriales codées par le noyau entraîne un dysfonctionnement mitochondrial et un stress oxydatif

L'élimination de la TDP-43 n'est pas une approche thérapeutique viable en raison de la fonction cellulaire critique de la protéine. Il a cependant été démontré que la diminution de l'expression de l'ataxine 2 (ATXN2) à l'aide d'oligonucléotides antisens (ASO) réduit également la toxicité de la TDP-43.

TDP-43/TARDBP Anticorps

FUS

Similaire à TDP-43, FUS (fused in sarcoma) est une protéine de liaison à l'ARN impliquée dans la transcription et le traitement de l'ARN. Conformément à sa fonction, la protéine FUS de type sauvage est située dans le noyau. Dans la SLA cependant, les formes mutées de la protéine sont mal localisées dans le cytoplasme. Ici, les mutations de gain de fonction peuvent provoquer l'agrégation de FUS et des protéines de liaison à l'ARN associées, conduisant ainsi à un déséquilibre de l'homéostasie des protéines, à une dysrégulation de l'ARN et à la formation de granules de stress qui conduisent finalement à la perte du motoneurone.

Les mutations de FUS sont des mutations de l'ARN qui peuvent entraîner une perte de la protéine.

Les mutations de FUS sont présentes dans environ 5 % des cas de FALS et moins de 2 % des cas de SALS. Elles sont fréquemment associées à la SLA à début précoce. En raison de l'effet toxique dose-dépendant des variantes mutées de FUS, la protéine est une cible thérapeutique potentielle pour le silençage par oligonucléotides antisens.

Les mutations de FUS sont présentes dans environ 5 % des cas de FALS et dans moins de 2 % des cas de SALS.

FUS Anticorps

Dr. Stefan Pellenz, PhD

Product Manager at antibodies-online.com

Goal-oriented, time line driven scientist, proficiently trained in different academic institutions in Germany, France and the USA. Experienced in the life sciences e-commerce environment with a focus on product development and customer relation management.

Go to author page