Huntington's Disease

La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative caractérisée par une triade de symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques. La pathologie de la MH affecte principalement les ganglions de la base et le cortex, entraînant des symptômes moteurs tels que la chorée, la dystonie et la bradykinésie. Les troubles cognitifs comprennent des déficits des fonctions exécutives, de la mémoire et de l'attention, tandis que les symptômes psychiatriques peuvent se manifester sous forme de dépression, d'anxiété et de psychose.

La MH est causée par une mutation du gène de la huntingtine (HTT), qui entraîne l'expansion anormale d'une répétition CAG dans la région codante du gène. Cette expansion entraîne la production d'une protéine de huntingtine mutante qui s'accumule dans les neurones et perturbe leur fonctionnement. Bien que la maladie soit déclenchée par la mutation d'un seul gène, des recherches intensives ont permis d'établir un lien entre de nombreux autres gènes et sa pathogenèse. Des facteurs de transcription tels que CBP et p53 sont séquestrés, les VDAC et les TOM sont altérés et la signalisation de la dopamine et du glutamate est perturbée.

La MH se transmet de manière autosomique dominante, ce qui signifie que les personnes porteuses d'un seul allèle HTT mutant risquent de développer la maladie, dont les symptômes apparaissent généralement au milieu de l'âge adulte. Les symptômes apparaissent généralement au milieu de l'âge adulte. Environ 2,71 personnes sur 100 000 dans le monde sont touchées par la maladie. Dans ce qui suit, les processus biochimiques fondamentaux de la MH sont décrits et des cibles importantes pour la recherche thérapeutique sont présentées, ainsi que des anticorps et des protéines adaptés à la poursuite de la recherche.

La protéine de Huntington mutante dans la maladie de Huntington contient une polyglutamine élargie, ce qui la rend sujette à un mauvais repliement et à l'agrégation.

Dysrégulation transcriptionnelle

Séquestration des facteurs de transcription: Mutant huntington peux séquestrer des facteurs de transcription essentiels tels que CREB-binding protein (CBP) et p53. CBP s'avère être un co-activateur impliqué dans la régulation de multiples gènes essentiels à la survie et à la fonction des neurones. Sa séquestration par huntington mutant altère sa capacité à activer l'expression des gènes. Modifications des histones : Le huntington mutant peut également affecter l'acétylation des histones, une modification épigénétique essentielle qui régule l'expression des gènes. Il a été démontré qu'il réduit les niveaux d'acétylation des histones, ce qui entraîne une condensation de la chromatine et une diminution de l'accessibilité des gènes pour la transcription.

Altération du repliement des protéines

La protéine mutante de Huntington dans la maladie de Huntington contient un polyglutamine étendu, ce qui la rend sujette à un mauvais repliement et à l'agrégation. L'étirement polyQ se trouve sur l'exon 1, qui est clivé, et le fragment N-terminal qui en résulte suffit à provoquer l'agrégation. Ces protéines mutantes agrégées surchargent la machinerie de dégradation des protéines de la cellule, y compris le système ubiquitine-protéasome et les voies d'autophagie.

Altération de la dégradation des protéines

En conséquence, le réseau de chaperons de la cellule est surchargé et d'autres protéines métastables se replient mal, produisant un phénotype complexe de perte de fonction qui conduit à la neurodégénérescence. L'altération de la clairance des protéines entraîne un dysfonctionnement cellulaire et, en fin de compte, la mort neuronale, ce qui contribue à la neurodégénérescence progressive observée dans la maladie d'Alzheimer.

Les efforts visant à améliorer les voies de dégradation des protéines ou à faciliter l'élimination des protéines agrégées sont des stratégies prometteuses dans la recherche sur la MH, avec le potentiel d'atténuer les effets toxiques de l'accumulation de protéines et de ralentir la progression de la maladie.

Dysfonctionnement mitochondrial

Dans la maladie de Huntington, les mitochondries deviennent moins efficaces pour produire de l'énergie par phosphorylation oxydative, ce qui entraîne des déficits énergétiques dans les neurones affectés. La protéine de huntington mutante peut interagir avec plusieurs antigènes mitochondriaux clés, tels que les canaux anioniques dépendants du voltage (VDAC) et les protéines de la translocase de la membrane externe (TOM), et affecter leur fonction. Ces interactions entraînent une altération de l'intégrité de la membrane mitochondriale et une production d'énergie compromise. En outre, des anticorps dirigés contre ces antigènes mitochondriaux ont été détectés dans le sang de patients atteints de MH, ce qui suggère une réponse auto-immune contre les mitochondries dysfonctionnelles.

Ce dysfonctionnement entraîne une augmentation du stress oxydatif, qui endommage les cellules et exacerbe la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer. En outre, l'altération de la dynamique et du transport des mitochondries perturbe la distribution des mitochondries saines dans les neurones, contribuant ainsi à leur dégénérescence.

Circuit neuronal perturbé

La protéine de huntington mutante peut interférer directement avec divers antigènes neuronaux, ce qui entraîne la rupture de connexions essentielles dans le cerveau. Les cibles préférées de la protéine de huntington mutante sont la libération des vésicules synaptiques et les récepteurs de neurotransmetteurs, comme le récepteur NMDA. Ces récepteurs sont affectés, ce qui finit par nuire à la plasticité synaptique et à la connectivité.

La protéine phosphatase 1, sous-unité régulatrice 1B (PPP1R1B/DARPP-32) régule la transmission des signaux de dopamine et de glutamate dans les neurones striataux. Dans la maladie de Huntington, le mutant perturbe la fonction de DARPP-32, ce qui contribue à une signalisation anormale dans les circuits striataux. Cette perturbation a des conséquences directes sur le contrôle de la motricité et les fonctions cognitives affectées par la maladie de Huntington.

Une autre cible possible de la protéine de huntington mutée est le récepteur D2 de la dopamine (DRD2). L'altération de l'expression et de la fonction du DRD2 peut, comme le DARPP-32, entraîner des déséquilibres dans la signalisation de la dopamine, ce qui a un impact sur le contrôle de la motricité et peut contribuer à la chorée caractéristique de la maladie de Huntington.

Approches thérapeutiques de la MH

Le mécanisme et la modalité par lesquels l'expansion de la cystéine-adénosine-guanine entraîne un effet toxique sur le neurone ne sont pas encore clairement compris. La MH étant une maladie monogénique héréditaire, l'abaissement de la huntingtine mutante représente une stratégie thérapeutique prometteuse. Les stratégies de réduction de la huntingtine se concentrent principalement sur les acides nucléiques, tels que les petits ARN interférents (siRNA) et les oligonucléotides antisens (ASO). À l'heure actuelle, aucun remède efficace n'a été trouvé pour la maladie de Huntington.

Une nouvelle approche permet d'identifier les caractéristiques essentielles du noyau amyloïde polyQ. Ce motif code pour une fermeture éclair stérique à quatre brins avec des chaînes latérales Q interdigitées. Une fois formée, la fermeture éclair empoisonne sa propre croissance. Cet auto-empoisonnement peut être exploité pour bloquer la formation de l'amyloïde, en oligomérisant génétiquement le polyQ avant sa nucléation et en ralentissant ainsi la maladie.

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