L’ADN est le vecteur de l’information génétique constituante de tout être vivant. Le code génétique inscrit dans l’ADN est essentiel dans le processus qui va de la formation des cellules à l’apparence et aux fonctions de l’organisme dans son entier. Toutefois, l’ADN est exposé en permanence aux attaques de nature endogène telles que l’hydrolyse, l’oxydation, l’alkylation, ou les erreurs de réplication. De plus, les radiations ionisantes, les UV, et une pléthore d’agents chimiques constituent des facteurs externes qui menacent l’intégrité de l’ADN.
Contrairement à l’ARN et aux protéines, l’ADN n’est pas dégradé puis re-synthétisé une fois endommagé. En revanche, différentes voies de réparation existent afin de garantir que l’ADN reste intact. En 1974, Francis Crick a fait remarquer que « nous avons complètement négligé le rôle éventuel des enzymes dans la réparation [de l’ADN]. Puis j’en suis venu à la conclusion que l’ADN est tellement précieux qu’il existe probablement de nombreux mécanismes différents. »
Aujourd’hui, cette prédiction s’avère vraie : plus d’un millier de gènes impliqués dans un réseau imbriqué de voies de réparation de l’ADN ont été identifiés depuis. Les dégâts subis par l’ADN peuvent être réparé par l’intermédiaire de six voies différentes, en fonction de la nature de la lésion : les remèdes aux modifications chimiques, aux nucléotides mal incorporés et aux liaisons transversales sont la réparation directe (DR), la réparation par mésappariement (MMR), et la réparation par excision de nucléotides. Les cassures d’un seul brin d’ADN sont réparées grâce à une excision de base. Puis les cassures de doubles brins d’ADN, hautement mutagènes, sont réparées grâce à plusieurs voies complexes qui consistent en une recombinaison homologue (HR) avec les chromatides-sœurs (lors de la phase S ou G2 du cycle cellulaire) ou en une réparation par jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) des deux extrémités de la cassure des doubles brins. Lorsque la lésion subie par l’ADN ne peut pas être réparée rapidement, des ADN polymérases spécialisés permettent une synthèse de translésion (TLS) destiné à empêcher la fourche de réplication de l’ADN d’être paralysée. Les mutations qui rendent inopérants les éléments de ces voies de réparation provoquent des maladies telles que le xeroderma pigmentosum, l’ataxie télangiectasie, l’anémie de Fanconi, ainsi qu’une prédisposition au cancer.
Par ailleurs, ces mécanismes de réparation sont d’un intérêt capital pour les approches actuelles d’édition ciblée du génome qui, habituellement, tirent parti de ce mécanisme de réparation cellulaire de l’ADN.
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Canonical Non-Homologous End-Joining
XRCC6 (X-Ray Repair Complementing Defective Repair in Chinese Hamster Cells 6):
