Signalistation JAK/STAT
La signalisation JAK-STAT est hautement conservée chez les vertébrés et même d’autres métazoaires. L’association de kinases activées par les récepteurs et de facteurs de transcription font de cette cascade de signalisation l’une des plus importantes voies de régulation cellulaires.
Chez les vertébrés, la signalisation JAK-STAT dépend d’un réseau de protéines kinases et de facteurs de transcription pour intégrer des signaux provenant de différents systèmes récepteurs. La multitude de stimulus comprend des cytokines, des facteurs de croissance, et des hormones, dont l’assemblage a un effet sur des processus tels que la régulation des réactions immunitaires, ainsi que la croissance, la survie et la différenciation cellulaires. Cette voie hautement conservée implique essentiellement trois niveaux de traitement des informations entrantes selon la fonction des composants respectifs :
- La liaison du ligand au récepteur provoque des changements conformationnels de la / des molécule(s) réceptrice(s).
- Cette modification stérique du récepteur rapproche étroitement deux janus kinases (JAK) liées au récepteur ou sous-unités de récepteurs, ce qui permet la trans-phosphorylation. Les JAKs activées provoquent ensuite la phosphorylation de nouvelles cibles.
- Les principales cibles de phosphorylation sont des transducteurs de signal et des activateurs de transcription (STAT). Ces facteurs de transcription sont inactifs dans le cytoplasme jusqu’à la phosphorylation par les JAKs. Une fois que la tyrosine conservée vers le C-terminus de la STAT a été phosphorylée, elle peut jouer le rôle d’interface de dimérisation en association avec les domaines SH2 d’une autre STAT. Ces dimères STAT activés sont ensuite transférés vers le noyau et se lient à des motifs ADN spécifiques pour activer la transcription de gènes cibles.
De plus, la régulation négative de ces processus se déroule sur plusieurs niveaux.
- La transcription de gènes par les suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) est stimulée par des STATs activées. Les SOCS désactivent la signalisation en se liant aux JAKs phosphorylées ou aux récepteurs ou facilitent l’ubiquitination de la JAK.
- L’inhibiteur de protéine des STATS activées (PIAS) se lient aux STATs activées et les empêchent de se lier à l’ADN.
- Les protéines tyrosines phosphatases (PTP) inversent l’activité des JAKs.
La voie de signalisation JAK-STAT prototypique est plutôt linéaire. Il y a cependant une importante interférence avec d’autres cascades de signalisation telles que les voies MAPK et la phosphorylation de STATS indépendamment de JAK via les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs).
References:
- C. Schindler et al. JAK-STAT Signaling: From Interferons to Cytokines. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY (2007).
- E Nicholson et al. Biology and significance of the JAK/STAT signalling pathway. Growth factors (2012).
- V. Villarino et al. Mechanisms of Jak/STAT Signaling in Immunity and Disease. Journal of Immunology (2015).
- Peter J. Murray The JAK-STAT Signaling Pathway: Input and Output Integration. Journal of Immunology (2007).
- C. Schindleret al. Series Introduction: JAK-STAT signaling in human disease. J Clin Invest (2002).
- D. Xu et al. Protein tyrosine phosphatases in the JAK/STAT pathway. Front Biosci (2008).
- S. Banerjee et al. JAK–STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs (2017).
- C. Demosthenous et al. Loss of function mutations in PTPN6 promote STAT3 deregulation via JAK3 kinase in diffuse large B-cell lymphoma. Onco Target (2015).
- A. Kukowka et al. The role of janus kinases in the treatment of autoimmune skin diseases. Farmacja Polska (2021).
- W. Luo et al. Targeting JAK-STAT Signaling to Control Cytokine Release Syndrome in COVID-19 Cell Press (2020).
- B. Yan et al. TSARS-CoV-2 drives JAK1/2-dependent local complement hyperactivation Science Immunology (2021).
JAK
JAK1 (Janus Kinase 1):
JAK2 (Janus Kinase 2):
TYK2 (Tyrosine Kinase 2):
JAK3 (Janus Kinase 3):
STAT
STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1, 91kDa):
STAT2 (Signal Transducer and Activator of Transcription 2, 113kDa):
STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (Acute-Phase Response Factor)):
STAT4 (Signal Transducer and Activator of Transcription 4):
STAT5A (Signal Transducer and Activator of Transcription 5A):
STAT5B (Signal Transducer and Activator of Transcription 5B):
STAT6 (Signal Transducer and Activator of Transcription 6, Interleukin-4 Induced):
SOCS
SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1):
SOCS2 (Suppressor of Cytokine Signaling 2):
CISH (Cytokine Inducible SH2-Containing Protein):
SOCS3 (Suppressor of Cytokine Signaling 3):
SOCS4 (Suppressor of Cytokine Signaling 4):
SOCS5 (Suppressor of Cytokine Signaling 5):
SOCS6 (Suppressor of Cytokine Signaling 6):
PIAS
PIAS1 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 1):
PIAS3 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 3):
PIAS2 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 2):
PIAS4 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 4):
PTP
PTPN11 (Protein tyrosine Phosphatase, Non-Receptor Type 11):
PTPN6 - SHP1:
FYN (FYN Oncogene Related To SRC, FGR, YES):
Src (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src):
GP130 family
IL6ST - CD130/gp130:
IL6R - IL-6 Receptor:
LEP - Leptin:
CTF1 - Cardiotrophin 1:
CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor):
CNTFR - CNTF Receptor alpha:
IL11 - IL-11:
IL11RA (Interleukin 11 Receptor, alpha):
IL12 (Interleukin 12):
IL12A (Interleukin 12 alpha):
IL12RB1 (Interleukin 12 Receptor beta 1):
IL12RB2 (Interleukin 12 Receptor, beta 2):
IL12B (Interleukin 12 beta):
IL6RA (Interleukin 6 Receptor, alpha):
LEPR - Leptin Receptor:
LIF (Leukemia Inhibitory Factor):
LIFR (Leukemia Inhibitory Factor Receptor alpha):
OSM - Oncostatin M:
OSMR - Oncostatin M Receptor:
Homodimeric receptors
EPO (Erythropoietin):
THPO - Thrombopoietin:
EPOR (Erythropoietin Receptor):
GH1 - Growth Hormone 1:
GH2 - Growth Hormone 2:
GHR - Growth Hormone Receptor:
MPL (Myeloproliferative Leukemia Virus Oncogene):
PRL - Prolactin:
PRLR - Prolactin Receptor:
betaC family
CSF2RB - CD131:
CSF2 - GM-CSF:
IL-3 (Interleukin 3):
CSF2RA (Colony Stimulating Factor 2 Receptor, Alpha, Low-Affinity (Granulocyte-Macrophage)):
IL3RA (Interleukin 3 Receptor, alpha):
IL5 - IL-5:
IL5RA (Interleukin 5 Receptor, alpha):
gammaC family
IL2RG (Interleukin 2 Receptor, gamma):
IL2 - IL-2:
IL2RA - CD25:
IL2RB - IL2 Receptor beta:
CD132 - IL2R:
IL13 - IL-13:
IL13RA1 - IL13 Receptor alpha 1:
IL15 - IL-15:
IL15RA (Interleukin 15 Receptor, alpha):
IL21 - IL-21:
IL21R - IL21 Receptor:
IL4 - IL-4:
IL4R - IL4 Receptor:
IL7 - IL-7:
IL7R (Interleukin 7 Receptor):
IL9 - IL-9:
IL9R - IL9 Receptor:
GPCR
Ang II - Angiotensin II:
GNAQ (Guanine Nucleotide Binding Protein (G Protein), Q Polypeptide):
HTR1A - Serotonin Receptor 1A:
HTR1B - 5HT1B Receptor:
HTR2A (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 2A):
HTR7 (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 7 (Adenylate Cyclase-Coupled)):
AGTR1 - Angiotensin II Type-1 Receptor:
Ang II/III - Angiotensin II/III:
AGT (Angiotensinogen (serpin Peptidase Inhibitor, Clade A, Member 8)):
HTR1D - 5HT1D:
HTR1E - Serotonin Receptor 1E:
HTR1F (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 1F):
HTR2B - Serotonin Receptor 2B:
HTR4 - Serotonin Receptor 4:
HTR5A - Serotonin Receptor 5A:
HTR6 - Serotonin Receptor 6:
Interferons
IFNAR1 (Interferon alpha/beta Receptor 1):
IFNA2 (Interferon, alpha 2):
IFNA (Interferon alpha):
IFNAR2 (Interferon alpha/beta Receptor 2):
IRF9 (Interferon Regulatory Factor 9):
IFNA1 (Interferon, alpha 1):
IFNa10 - IFNA10:
IFNA13 (Interferon, alpha 13):
IFNa14 (Interferon, alpha 14):
IFNA16 (Interferon, alpha 16):
IFNa17 - IFNA17:
IFNa21 - IFNA21:
IFNa4 - IFNA4:
IFNA5 (Interferon, alpha 5):
IFNA6 (Interferon, alpha 6):
IFNa7 - IFNA7:
IFNA8 (Interferon, alpha 8):
IFNB1 (Interferon, beta 1, Fibroblast):
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