Ubiquitin Proteasome Pathway
La voie du protéasome à ubiquitine est nécessaire pour la dégradation ciblée de la plupart des protéines à courte durée de vie dans la cellule eucaryote. Contrairement à la plupart des mécanismes de régulation, la dégradation des protéines est intrinsèquement irréversible. Cette étape protéolytique sans distinction fournit la directionnalité d'une voie de signalisation - la destruction d'une protéine peut conduire à un arrêt complet, rapide et durable du processus impliquant la protéine ainsi qu'à un changement de la composition de la cellule. La dégradation rapide de protéines spécifiques permet l'adaptation à de nouvelles conditions physiologiques.
L'ajout post-traductionnel d'ubiquitine à est appelé ubiquitination. Seule la polyubiquitination sur des lysines définies, principalement sur K48 et K29, est liée à la dégradation par le protéasome, tandis que d'autres mon- et polyubiquitinations peuvent réguler des processus tels que le trafic endocytique, l'inflammation, la traduction et la réparation de l'ADN. Les protéines marquées sont reconnues par le protéasome 26S, dépliées et enfilées dans la chambre protéolytique 20S de manière ATP-dépendante.
.L'ubiquitination implique trois étapes principales : l'activation, la conjugaison et la ligation, réalisées par des enzymes activatrices d'ubiquitine (E1s), des enzymes conjugatrices d'ubiquitine (E2s) et des ubiquitine ligases (E3s). Seule la famille E1 est hautement conservée. La variance des E2 et E3 et leurs combinaisons permettent le marquage et la dégradation sélectifs de protéines intracellulaires spécifiques.
L'enzyme conjuguée à l'ubiquitine E2 N (UBE2N) appartient à la famille E2 qui reçoit Ub de l'enzyme E1. Une fois le substrat protéique mono-ubiquitiné, une chaîne de poly-ubiquitine est formée par la même cascade de conjugaison d'ubiquitination. Le TNF α induit la poly-ubiquitination de la protéine kinase interagissant avec le récepteur (RIP), et la RIP ubiquitinée s'associe à NEMO (modulateur essentiel du NF-κB) pour activer le complexe des inhibiteurs du facteur nucléaire kappa B (IκB) kinase qui est formé par IKKα et IKKβ. Cela conduit à l'ubiquitination de IκB qui est séparé de NF-κB et dirigé vers le protéasome 26S. Le peptide contenant de la valosine (VCP) facilite la séparation. Le NF-κB libéré active la transcription de gènes cibles dans le noyau. L'ectodysplasine (EDA-A1) est capable de se lier au récepteur du TNF EDAR, ce qui entraîne la formation d'un complexe contenant EDAD, TRAF6, TAB2 et TAK1. TAK1 peut également activer l'IKK, qui à son tour phosphoryle l'IKK.
La régulation à la baisse de l'activation de NF-κB par le récepteur des cellules T (TCR) implique l'ubiquitination et la dégradation de Bcl10 induites par le TCR. Bcl10 peut stimuler la poly-ubiquitination K63 de NEMO, et TRAF6 peut catalyser la mono-ubiquitination de NEMO ou la poly-ubiquitination K63 de lui-même. En outre, la poly-ubiquitination K63 de RIP est reconnue par NEMO comme un signal de liaison et d'activation. SUMO et NEDD8 sont deux exemples de protéines de type ubiquitine (UBL). La modification SUMO agit souvent de manière antagoniste à celle de l'ubiquitination et sert à stabiliser les substrats protéiques. Les protéines conjuguées aux UBL ne sont généralement pas ciblées pour être dégradées par le protéasome, mais fonctionnent plutôt dans diverses activités de régulation.
L'ubiquitine dans la découverte de médicaments
Une chimère ciblant la protéolyse (PROTAC) est une petite molécule hétérobifonctionnelle composée de deux domaines actifs et d'un lieur. Elle constitue un outil efficace de dégradation des protéines endogènes. Plutôt que d'agir comme un inhibiteur d'enzyme conventionnel, un PROTAC agit en induisant une protéolyse intracellulaire sélective. Le PROTAC peut se lier à la protéine d'intérêt et recruter la ligase E3 pour l'ubiquitination et la dégradation ultérieure de la protéine entière. En éliminant directement les protéines cibles plutôt que de simplement les bloquer, les PROTACs peuvent offrir de multiples avantages par rapport aux inhibiteurs à petites molécules, qui peuvent nécessiter une exposition systémique élevée pour obtenir une inhibition suffisante, ce qui entraîne souvent des effets secondaires toxiques et une éventuelle résistance aux médicaments. La dégradation ciblée des protéines à l'aide de la technologie PROTAC apparaît comme une nouvelle méthode thérapeutique pour traiter les maladies, telles que le cancer, entraînées par l'expression aberrante d'une protéine pathogène.
Références
>- Cermakova K, Hodges HC: "Next-Generation Drugs and Probes for Chromatin Biology: From Targeted Protein Degradation to Phase Separation."Cell (2018).
- Ciechanover A et al.: "The ubiquitin–proteasome pathway: on protein death and cell life." The EMBO Journal. (1998)
- Nalepa G et al.: "Drug discovery in the ubiquitin–proteasome system." Nature Reviews Drug Discovery (2006).
- Li X, Song Y: "Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) for targeted protein degradation and cancer therapy." Journal of Hematology & Oncology (2020).
